Circulation医院程翔

背景介绍心肌梗死是最常见的心血管疾病之一，其主要死亡原因是心室破裂和心力衰竭。因此，在早期和晚期分别预防心脏破裂和控制心室重构可以有效提高临床预后。研究表明，多种免疫成分，包括Tregs，能够参与心肌梗死后的修复。研究表明，Tregs可通过减轻局部炎症、保护心肌细胞免于凋亡、调节巨噬细胞分化和肌成纤维细胞活化等途径在心肌梗死中发挥保护作用。调节性T细胞(Tregs)，特别是CD4+Foxp3+Tregs细胞，在维持机体免疫稳态和调控炎症疾病进展中起着至关重要的作用。Tregs可以调节多种免疫细胞的激活和功能，包括先天免疫和适应性免疫系统。最新的研究表明，某些组织局部存在的Tregs——「组织Tregs」，可直接作用于实质细胞，维持组织稳态。然而，心脏是否存在组织Tregs以及其可能发挥的作用是什么，在很大程度上仍不明确。不过，参与心肌梗死的Tregs是否具有独特的局部适应性特征，是否在心脏中具有独特的功能，以及Tregs群体是如何在心肌梗死心脏中积累的，是什么因素推动了它们的积累，这些几乎都是未知的。00年9月8日，华中科技大学同医院心血管内科程翔教授团队在国际心血管领域顶级期刊Circulation在线发表了题为AuniquepopulationofregulatoryTcellsinheartpotentiatescardiacprotectionfrommyocardialinfarction的研究性论文。研究发现，心肌梗死后心脏中有一个独特的组织相关Tregs群体，它们具有独特的表型、来源和维持因子，并在心脏修复中发挥重要作用，为临床应用Tregs治疗心肌梗死提供了新的思路。图片来源：Circulation主要内容心脏Tregs的鉴定及其转录组特征首先，研究人员分析心肌梗死后心脏Tregs在不同时间的浸润情况。结果发现，心脏Tregs在心肌梗死后第7天达到高峰，并至少维持到8天，与此相反，脾脏和血液中Tregs比例在整个过程中几乎没有变化。在心肌缺血/再灌注损伤、低温损伤后，均观察到类似的Tregs积累。这些结果表明心脏损伤后Tregs数量发生了显著变化，提示其可能发挥独特的作用。图片来源：Circulation为鉴定心脏Tregs的转录组特征，他们从心肌梗死后7天的心脏、脾脏和非引流淋巴结(NLNS)中分离Tregs进行转录组测序。数据分析结果表明，心脏Tregs与脾脏或NDLN的Tregs均存在较多的差异基因，而脾脏与NDLN之间的差异基因却很少。这表明，心脏Tregs转录组明显不同于脾脏或NDLN，具有独特的特征，而后者则有更多的相似之处。图片来源：Circulation研究人员从已发表数据中获取了皮肤和肌肉的Tregs转录组数据，然后将两者与心脏Tregs进行综合分析，主成分分析和转录组分析表明，这三种组织在转录组层面上存在显著差异。在心脏Tregs中显著上调的差异基因是具有组织特异性的。此外，通过对心脏Tregs中上调的基因进行富集分析发现，涉及细胞外结构组织、细胞外基质组织、胶原代谢过程、胶原生物合成过程、创面愈合和平滑肌细胞增殖的调节等与组织修复相关的生物学过程均被富集，这提示这种心脏Tregs是一种新的组织Tregs，可能参与心脏修复过程。图片来源：Circulation心脏Tregs的来源这群Tregs又是来源于哪里呢？研究人员首先探究了外周循环Tregs池是否促进了心脏Tregs的积累。他们对小鼠进行FTY70处理，FTY70是一种S1P1受体激动剂，可保留次级淋巴组织中的淋巴细胞，即减少外周中淋巴细胞的数量。结果发现，在FTY70治疗下，心肌梗死后第3天和第7天，招募到缺血心脏的Tregs数量和比例均显著下降，而浸润到梗死心脏的CD4+T细胞数量也显著下降。这些结果表明心肌梗死后心脏Tregs的积累可能依赖于循环Tregs池。图片来源：Circulation除了循环Tregs池的流入，Tregs本身的增殖也可能使其在肌梗死后快速在心脏积累。为了验证这种可能性，研究人员用Ki67对Tregs进行染色，结果发现约75%的心脏损伤心肌梗死后7天Ki67阳性，显著高于脾脏和NDLNTregs。图片来源：Circulation为了确定心肌梗死后心脏Tregs扩增的克隆性，他们对心肌梗死后7天的心脏和脾脏的CD4+T细胞进行配对单细胞转录组测序和TCR测序。通过对细胞TCR的分析，来探讨了心脏Tregs细胞的克隆限制性。结果发现，相当一部分心脏Tregs细胞存在TCR克隆扩增，相比之下，脾脏Tregs克隆扩增的频率要低得多；同时，脾脏Tregs与心脏Tregs只有少数TCR序列是共享的。这些结果证明心肌梗死后心脏Tregs的独特TCR库及其局部克隆扩增特征。图片来源：Circulation心肌梗死后，心脏Tregs增加及积累的内在机制通过转录组分析结果中的差异基因列表，程翔等发现IL-33受体ST的编码基因Il1r1l在心脏Tregs中显著上调。考虑到IL-33与实质组织中Tregs稳态相关，心脏Tregs可能在IL-33的作用下积累和扩大。为此，研究人员利用流式细胞术检测心肌梗死后Tregs中ST蛋白的动态变化。结果发现，ST+心脏Tregs的比例在第3天升高，并持续到至少8天，并且心脏内ST+Tregs的百分比远高于脾脏Tregs，同时，心肌梗死后Il33转录和IL-33蛋白水平均也呈现升高趋势，并在第5天达到峰值。图片来源：Circulation在此基础上，他们进行了一系列敲除和过表达实验，以系统评估IL-33/ST轴在心肌梗死后心脏Tregs积累中的作用。与野生型(WT)小鼠相比，Il1rl1-/-小鼠在心肌梗死后7天，其心脏Tregs数量明显低于野生型组，而脾脏Tregs在两组中却无明显变化；使用重组IL-33诱导心肌梗死后7天，心脏和脾脏Tregs的数量和比例均显著增加。这些结果表明IL-33/ST轴可通过促进Tregs增殖诱导心脏Tregs的积累。图片来源：Circulation心脏Tregs促进心肌修复的机制为进一步阐明心肌梗死后心脏Tregs促进组织修复的机制，研究人员对心脏Tregs的转录组数据进行分析，发现Sparc是心脏高表达差异基因中最显著的差异基因之一，实时定量PCR结果也证实了心脏Sparc的高转录水平。作为一种胶原结合母细胞蛋白，Sparc在胶原组装成细胞外基质(ECM)中起关键作用，已有报道其在心肌梗死后的心室完整性保护中起关键作用。图片来源：Circulation为了从功能上确定Sparc是否在心肌梗死后心脏Tregs介导的组织修复中发挥作用，他们使用抗CD5抗体来消耗Tregs，并对小鼠进行过表达Sparc处理。结果发现，与对照组相比，Sparc治疗的Tregs消耗小鼠心肌梗死后心脏破裂数量显著减少，其存活率得到显著提高。图片来源：Circulation将心肌成纤维细胞与Tregs共培养，发现过表达Sparc会使Tregs表达的Col3a1水平高于其他对照组。这些结果表明，Sparc在心肌梗死后心脏Tregs促进胶原含量的增加层面发挥了至关重要的作用。图片来源：Circulation综上所述，该研究首次鉴定了一个独特的、具有修复功能的心脏Tregs群体，该群体主要从外周循环中迁移，同时伴有自身增殖能力的增加。机制层面，这群心脏Tregs的积累主要依赖于IL-33/ST轴，另外这些增加的心脏Tregs通过高表达Sparc来增加胶原的含量和促进梗死瘢痕的成熟，以此发挥对心肌梗死后心肌修复、心脏完整性的保护作用。该研究首次揭示了心脏局部组织特异性Tregs的表型和功能特征，为以Tregs为基础的心脏免疫治疗提供了新的思路和靶点。华中科技大学同医院心血管内科夏霓、卢玉枝及辜慕阳为并列第一作者，程翔为通讯作者。本周推荐：三句话读懂一篇CNS，有的人更易感染流感，原因是这样的；Nature实锤晒太阳与黑色素细胞突变相关...最新！为什么丙肝病毒的发现能获诺奖？官方解读00诺贝尔生理学或医学奖！曾是学历最低的诺奖得主，在惶恐中消失16年后，他带着重要发现回归......独家解读：最具争议的诺奖，00化学奖花落CRISPR，张锋赢得专利权却憾失这一荣誉挑战Warburg效应，林慧观团队MolCell报道三羧酸循环促进癌症转移的重要机制参考文献1.Xia,N.,etal.AUniquePopulationofRegulatoryTCellsinHeartPotentiatesCardiacProtectionfromMyocardialInfarction.Circulation..SakaguchiS,etal.Foxp3+CD5+CD4+naturalregulatoryTcellsindominantself-toleranceandautoimmunedisease.ImmunolRev..3.FeuererM,etal.Lean,butnotobese,fatisenrichedforauniquepopulationofregulatoryTcellsthataffectmetabolicparameters.NatMed..4.BurzynD,etal.AspecialpopulationofregulatoryTcellspotentiatesmusclerepair.Cell..5.TanTG,MathisD,andBenoistC.SingularroleforT-BET+CXCR3+regulatoryTcellsinprotectionfromautoimmunediabetes.PNAS..题图来源：站酷海洛Plus

征稿

传播有价值的学术报道，解读有深度的学术文章

好文不怕贵，舍得给稿费

转载请注明：http://www.jinyawz.com/pxzflzy/5488.html