骨科植入物抗菌性能评价注册审查指导原则

本指导原则是对骨科植入物抗菌性能研究的注册申报资料的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是对注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和现行有效的国家标准或行业标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断更新与完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于表面含有银、碘或抗生素涂层的骨科植入物以及基体中含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等）抗菌性能评价的相关要求；对于含有其他抗菌成分的骨科植入物可以参考本指导原则中相应的技术内容。本指导原则不包含对纳米抗菌涂层（例如纳米银等）的骨科植入物的相关要求。对于相关产品除抗菌性能之外的性能评价，可以参照产品相应的指导原则。

二、注册审查要点

（一）监管信息

1.产品名称

产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求，可增加表述产品抗菌成分和基体材料组成等特征词，例如“含银涂层金属锁定接骨板”、“含银涂层金属骨针”等。

2.分类编码

根据《医疗器械分类目录》，分类编码参照相应骨科植入物，管理类别为III类。例如：含抗菌涂层金属骨针的分类编码为13-01-06、含抗菌涂层股骨柄的分类编码为13-04-01。

3.产品属性界定

本指导原则适用于骨科无源植入性医疗器械产品以及属性界定为以医疗器械为主的药械组合产品，注册申请人需提供国家药品监督管理局主管部门出具的产品属性界定意见，或者已上市同类产品管理类别和属性的相关信息。

（二）综述资料

1.产品描述

产品的结构及组成包括但不限于所含组件、基体选用材料及符合标准（如适用）、材料牌号信息、抗菌物质成分及符合标准（如适用）、交付状态、灭菌方式、产品有效期信息。对于抗菌物质，应详细描述其设计依据、作用机理和主要作用方式。若器械中包含生物材料或衍生物，应描述物质来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式。若器械中包含活性药物成分（API）或药物，需描述药物名称、预期使用目的、主要作用方式和来源等，具体可参考药械组合产品指导原则。

2.型号规格

对于存在多种型号规格的产品，需明确各型号规格的区别，采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号规格的结构组成、产品特征、性能指标、功能等方面加以描述。根据产品特征，明确产品的几何尺寸。

3.包装说明

需以图片和文字相结合的方式明示申报产品的包装信息，包括包装材料的信息，并以列表形式说明所有包装内容物。对于含抗菌物质的产品，需结合影响抗菌物质稳定性的因素，确认抗菌物质是否对包装有特殊要求，说明与灭菌方法相适应的无菌屏障系统信息，以及无菌屏障系统形式是否对抗菌物质产生不利影响。

4.与同类和/或前代产品的参考和比较

需提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，需说明选择其作为研发参考的原因。

需综述同类产品国内外研究、临床使用现状及发展趋势。同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在材料、结构设计、适用范围及产品性能指标等方面的异同。明确产品有无使用了新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。

5.适用范围和禁忌证

产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。

5.1适用范围

适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。如具有抗菌涂层的金属骨针产品配合外固定支架和药物治疗感染引起的骨不连。

5.2预期使用环境

明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。

5.3适用人群

说明该器械目标患者人群信息，以及使用过程中需要考虑的因素、不适宜应用的某些疾病、情况或特定人群（如适用）。对于适用人群的选择，须充分考虑目标患者人群的临床受益，并充分考虑所添加的抗菌物质可能对适用人群带来的风险和危害。

5.4禁忌证

如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，需明确说明。

6.申报产品上市历史

如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。

7.其他

对于含抗生素产品，申请人需明确药物的来源，若药物为外购，需提供双方供货协议或同类证明性文件，并明确注册申请人对药物的质量要求；提供药物的药学、药理毒理研究资料综述；申请人需结合全国及部分地区的细菌耐药监测报告、中国人群中关节感染分离菌、抗生素的抗菌谱、抗菌活性、抗生素对主要目标细菌的耐药率等。请说明药物对细菌的敏感率在临床治疗时的可接受标准，提交支持文件，并提供含抗生素骨科植入物治疗感染有效性的证据。

（三）非临床研究资料

1.产品风险管理资料

注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关植入过程的危险（源）、由功能失效、疲劳所引起的危险、由抗菌物质引起的风险等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。

风险管理报告需包括生产和生产后信息（具体内容参考GB/T《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e，f部分）。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。

3.产品技术要求

产品技术要求的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时结合产品具体适用的国家标准或行业标准以及产品特点，制定产品性能指标和检验方法，以保证产品安全、有效、质量可控。

3.1产品型号/规格及其划分说明

提供产品规格型号、结构组成示意图，列明制造材料、灭菌方法、有效期等内容。

3.2性能指标

产品技术要求中指标及检验方法需针对终产品制定，并进行验证。

3.2.1对于抗菌涂层，应考虑制定以下性能指标：

表面质量（包括外观、表面缺陷、表面粗糙度、颜色与色泽）、涂层厚度、涂层形貌（如适用）、涂层与基体结合强度（如拉伸强度和剪切强度）、涂层硬度（如适用）、抗菌物质含量及释放特性、抑菌性/抗菌性指标等。

3.2.2对于含抗生素骨水泥产品，性能指标需根据产品特性制定，包括但不限于：

外观、稳定性、内容物精度、挤入度（如适用）、凝固特性（面团时间、凝固时间、最高温度）、平均抗压强度、抗弯模量、抗弯强度、环氧乙烷残留量等理化指标；对于所含抗菌药物，需制定药物定性、定量指标、抗生素释放量、抗生素维持有效释放量的最长时间、抗菌/抑菌性能指标；无菌等。

3.3检验方法

产品的检验方法需根据技术性能指标设定，优先采用公认的或已颁布的国家标准或行业标准规定的检验方法，包括推荐性标准，需注明相应标准的编号和年代号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

3.4附录

需明确产品各原材料符合的质控标准，如金属材料的化学成分、显微组织、内部质量、力学性能等符合的相关标准、表面元素分析、重金属含量、X射线可见性、药物的名称（通用名及商品名称）、化学结构式、分子式、组成成分、含量、来源或符合的中国药典要求。

3.5其他

如有不适用的项目，需予以说明。

对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，需在产品技术要求中明确产品所具有的其他功能性、安全性指标。

4.产品检验

注册申请人需提供符合医疗器械注册申报法规文件要求的检验报告。若申报的产品包括多个型号，选取检验的典型性型号需能代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。

5.研究资料

注册申请人需说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。必要时，对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

注册申请人需根据相关产品指导原则，提供产品材料、部件表面处理、产品设计相关静/动态性能等方面的性能研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。针对骨科植入物抗菌涂层方面的研究资料，包括但不限于如下内容：

5.1化学/材料表征研究

5.1.1含银抗菌涂层

对于含银抗菌涂层的骨科植入物，提供银涂层制备工艺、涂层的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物质含量等研究资料。

5.1.1.1含银抗菌涂层的成分表征

申请人需明确含银抗菌涂层的化学成分、含量、分布、物相组成，如适用，还应包括基体与抗菌涂层之间的过渡层、复合涂层各层的化学成分、含量和物相组成的表征，明确抗菌物质相关信息，如银单质、银合金、银离子化合物（如AgNO3等），提供抗菌涂层成分表征研究资料。

例如，对沿含银涂层和过渡层厚度方向上的含银抗菌物质的成分及含量变化趋势（沿厚度方向）进行研究。

5.1.1.2涂层厚度和结构

申请人需明确涂层厚度、公差范围、结构（如涂层梯度设计、层数）等，采用合适的测试方法，提供涂层厚度、结构等的筛选依据和研究资料。

5.1.1.3表面形貌分析

涂层的表面形貌可能影响单位面积涂层所含抗菌物质的含量及抗菌物质的释放行为，申请人需结合抗菌涂层的制备工艺以及基体材料的表面处理工艺，提供涂层表面粗糙度、微观形貌等研究资料。

5.1.2多孔载碘抗菌涂层

5.1.2.1涂层的成分表征

申请人需明确多孔载碘抗菌涂层的制备工艺，明确所含抗菌物质的化学成分及含量、物相组成，例如，含碘涂层植入物的抗菌物质相关信息，如碘单质I2、碘化合物（有机物、无机物等），提供抗菌物质成分表征研究资料。

5.1.2.2涂层厚度和结构

申请人需明确涂层厚度、公差范围、多孔结构（如孔径、孔分布情况）等，采用合适的测试方法，提供涂层厚度、结构的研究资料。

5.1.2.3表面形貌分析

多孔载碘抗菌涂层的微观表面形貌可能影响单位面积涂层所含抗菌物质的含量及抗菌物质的释放行为，申请人需结合抗菌涂层的制备工艺以及基体材料的表面处理工艺，提供涂层表面粗糙度、微观形貌（例如，微孔涂层需表征微孔的截面形状、孔径范围、深度、单位面积数量等）等研究资料。

5.1.3含抗生素涂层

对于含抗生素涂层，提供抗生素涂层与基体的装载工艺、药物定性定量研究、抗菌涂层和装载层的理化性能表征、药物涂层在植入物表面的分布等研究资料。

5.1.3.1提供药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物分散等资料；药物定性、定量研究可参见《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》。

5.1.3.2对于药物同载体聚合物混合形成的涂层，申请人应对载体聚合物的材料选择进行论证，如聚合物的平均分子量（特性粘数）、分子量分布、旋光度（如适用）、聚合物同基体材料弹性模量关系、可降解聚合物涂层的降解特征、聚合物与组织的生物相容性等。

对于载体聚合物材料，建议提供以下信息：

5.1.3.2.1物理化学基本信息，如平均分子量（特性粘数）、分子量分布、玻璃转化温度（Tg）、熔化温度（Tm，如适用）、密度等。

5.1.3.2.2化学结构，共聚物应明确不同结构单元比例。

5.1.3.2.3载体聚合物在涂层中作用机理。

5.1.3.2.4聚合物鉴别，如红外光谱或任何其他表征及分析方法。

5.1.3.2.5聚合物中催化剂、溶剂、单体等杂质的残留水平。

5.1.3.2.6混合物应明确各成分的重量百分比。

考虑载体聚合物材料以及药物涂层配方对终产品的性能具有重要意义，如材料发生老化、配方比例或载体聚合物对药物稳定性产生影响，则可能对终产品性能产生显著的影响，因此申请人应对载体聚合物材料稳定性、药物涂层配方及药物同载体聚合物相互作用进行评价。

5.1.3.3提供该产品与已获准进入中国市场的含抗生素涂层产品在所含药物种类、药物与医疗器械结合方式、所含药物的剂量、释放速率等方面进行比较资料；

5.1.3.4提供含抗生素涂层骨科植入物的生产工艺流程及关键控制点的研究资料，重点

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