下一代高质量减肥种子选手ActRII

前言

据WHO统计，年以来,世界肥胖人数已增长近三倍,当前全球肥胖人群达到6.5亿，到年可能达到11.2亿。肥胖导致多种疾病的风险因素升高，如心血管疾病(心脏病和中风)、糖尿病、肌肉骨骼疾病特别是骨关节炎，造成了沉重的疾病负担。

数量为王，但质量也很重要

当下，减肥药物市场以GLP-1类疗法占领导地位，一年内减重20%～25%的效果，并还在不断刷新减重天花板。然而，临床研究表明患者在使用诺和诺德的GLP-1疗法semaglutide）上减掉的体重中，高达40%的体重减少被认为是肌肉损失，而肌肉流失会增加患心血管疾病、骨质疏松症等风险。

那么在减重的质量、疗效持续性等方面，是否还有提升空间？这也是减重药研发赛道迟早要直面的一个命题。

而ActRII通道相关的药物被认为有望突破现有靶点的短板。ActRII是在脂肪和肌肉细胞中都表达的激活素（Activin）受体，该信号通路的活化会导致脂肪累积和肌肉萎缩。因此，靶向此通路的抑制剂有望在驱动脂肪减少的同时，增加身体的肌肉组成。从该机制来看，ActRII疗法可被寄予下一代“种子选手”的希望。

走进ActRII靶点

激活素Ⅱ型受体（ActivintypeⅡReceptor，即ActRⅡ）是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，是包括活化素A(ActivinA)和活化素B(ActivinB)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin)、GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。

ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，这是肥胖的重要驱动因素，阻断该信号通路，则可促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。

ActRII受体传导信号的活化会导致肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的累积，因此靶向此通路有望在驱动脂肪流失的同时，增加患者身体的肌肉组成，能够发挥双重作用，解决了GLP-1的痛点问题。

吉满生物推出ActRII稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系/抗体/蛋白相关产品和服务（详细数据见文末），充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。

ActRII在研格局

目前从全球来看，ActRII靶点的竞争格局十分良好，处于临床阶段（active）的药物共有6款，但适应症以血液病、肺动脉高压、癌症为主，以融合蛋白和抗体为主。其中已有两款药物上市，为BMS/默沙东的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept（治疗地中海贫血）和默沙东开发的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept（治疗肺动脉高压）。

可见，ActRII靶点已经在两大适应症得以验证成药性，而目前基于其错综复杂的作用机制，仍在继续拓宽适应症范围，其中最有前景的方向便是降脂增肌，这也使得部分在研药物的研发方向开始转变。

而礼来的Bimagrumab和来凯医药的LAE两款ActRII抗体已率先进入以肥胖为适应症的临床研究。

礼来重金收购Bimagrumab

全球首款进入临床研究的ActRII单抗bimagrumab，最早是诺华制药开发治疗病理性肌肉丧失和无力的药物，但最终在临床试验阶段被砍掉，随后授权给VersanisBio公司。

年7月，礼来以19.25亿美金收购了Versanis公司，将其ActRIIA/B单抗Bimagrumab纳入囊中。而Bimagrumab的显著特点就在于：只减脂肪、不减肌肉。

图1.Bimagrumab作用机制

来源:Versanis

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